定义

• 需满足存在肝脂肪变性（HS）的影像学或组织学证据，且无显著饮酒、长期使用致脂肪变性药物或单基因遗传性疾病等肝脂肪堆积的继发原因
• 可组织学分类为非酒精性脂肪肝（NAFL）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
  • NAFL：存在≥5%HS，无肝细胞气球样变形式的肝细胞损伤证据
  • NASH：存在≥5%HS，有炎症和肝细胞损伤（如气球样变），伴或不伴纤维化
• 进展期纤维化指3或4期，即桥接纤维化或肝硬化

发病率和患病率

一般人群

• 发病率：亚洲报道为12% - 52.34/1000人年，西方国家约28/1000人年
• 患病率：全球约25.24%，中东和南美最高，非洲最低；NASH在一般人群中为1.5% - 6.45%

高危人群

• 代谢综合征特征与NAFLD双向关联，常见风险因素包括肥胖、2型糖尿病、血脂异常等
• 发病率和患病率随年龄增长而增加，男性患病率约为女性2倍，不同种族患病率有差异

自然史和结局

• 组织学NASH患者，尤其是有一定程度纤维化者，发生肝硬化和肝相关死亡等不良结局风险更高
• 常见死因包括心血管疾病、癌症和肝相关疾病
• 肝纤维化进展是晚期肝病重要替代指标，NASH肝硬化患者生存率与丙型肝炎肝硬化患者相当
• NAFLD是美国肝细胞癌（HCC）第三大常见病因，HCC发病率为0.44/1000人年

酒精摄入与NAFLD定义

• 定义上，NAFLD无持续或近期大量饮酒证据
• 评估疑似NAFLD患者时，男性每周平均>21标准饮酒量、女性每周平均>14标准饮酒量可作为大量饮酒合理阈值

偶然发现的肝脂肪变性评估

• 有肝病症状、体征或肝生化异常者，按疑似NAFLD评估
• 无肝病相关症状、体征且肝生化正常者，评估代谢风险因素及HS其他原因

初级保健、糖尿病和肥胖诊所的NAFLD筛查

• 目前不建议在高危人群中常规筛查NAFLD
• 对2型糖尿病患者应高度怀疑NAFLD和NASH，可用NFS、FIB - 4或VCTE识别进展期纤维化风险

家庭成员筛查

• 目前不建议对家庭成员进行系统性NAFLD筛查

疑似NAFLD患者的初始评估

• 排除脂肪变性的竞争病因和共存的常见慢性肝病
• 血清铁蛋白持续升高且铁饱和度增加，尤其是有HFE基因突变时，考虑肝活检
• 高血清自身抗体滴度伴其他提示自身免疫性肝病特征时，进行自身免疫性肝病检查
• 考虑常见合并症，如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗或糖尿病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征和睡眠呼吸暂停

非侵入性评估

肝脂肪变性定量

• MR成像（光谱学或质子密度脂肪分数）是量化HS的优秀非侵入性方法
• TE获取连续衰减参数是门诊量化肝脂肪的有前景工具，但常规临床护理中实用性有限

非侵入性预测

• 代谢综合征（MetS）预测脂肪性肝炎（SH）
  • MetS是NAFLD患者存在SH的强预测因子
  • 多种代谢疾病增加进展性肝病风险
  • 细胞角蛋白 - 18片段可作SH生物标志物，但临床未应用
• 晚期纤维化非侵入性评估
  • 常用工具：临床决策辅助工具、血清生物标志物、影像学检查
  • 非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）：AUROC为0.85，特定分数用于排除或识别晚期纤维化
  • FIB - 4指数：提供双临界值判断晚期纤维化可能性
  • 增强肝纤维化（ELF）面板：AUROC为0.90，在欧洲获批商用，美国未用于临床
  • 振动控制瞬时弹性成像（VCTE）：FDA批准用于成人和儿童肝病患者，不同研究显示其性能
  • 磁共振弹性成像（MRE）：识别NAFLD不同程度纤维化效果好

肝脏活检时机

• 活检是金标准，但有局限性，应在最能获益的患者中进行
• 存在MetS、NFS或FIB - 4、VCTE或MRE测量的肝硬度异常，提示SH和/或晚期纤维化风险，可考虑活检
• 无法排除其他病因及共存慢性肝病时，可考虑活检

组织病理学

• 成人NAFLD组织病理特征：除严重酒精性肝炎外，特征典型，有不同诊断类别和纤维化分期
• 儿童NAFLD组织病理特征：与成人不同，脂肪变性、炎症和纤维化分布有差异
• 半定量评估系统：NAFLD活动评分（NAS）和脂肪变性活动纤维化（SAF），用途有别
• 病理报告应区分不同类型，描述纤维化情况，可使用特定评分系统

患者管理

• 治疗对象：主要针对活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化患者进行药物治疗
• 生活方式干预
  • 减重：减轻肝脂肪变性，5% - 10%体重减轻可改善NASH组织病理学特征
  • 饮食：低热量饮食结合中等强度运动利于维持减重
  • 运动：可预防或减少肝脂肪变性，但对其他组织学方面影响不明
• 药物治疗
  • 胰岛素增敏剂
    • 二甲双胍：不推荐用于治疗成人NASH
    • 噻唑烷二酮类：吡格列酮可改善活检证实的NASH患者肝脏组织学，但有体重增加等不良反应，使用前需讨论利弊
  • 胰高血糖素样肽 - 1类似物：目前不宜用于治疗NAFLD或NASH患者的肝病
  • 维生素E：800 IU/天可改善非糖尿病成人活检证实的NASH肝脏组织学，使用前需讨论利弊，暂不推荐用于糖尿病患者等其他情况
• 减肥手术
  • 可考虑用于符合条件的肥胖NAFLD或NASH患者，但用于治疗NASH尚不成熟
  • 肝硬化患者手术的类型、安全性和有效性未明确，需个案评估
• 其他药物
  • 熊去氧胆酸（UDCA）：不推荐用于治疗NAFLD或NASH
  • ω - 3脂肪酸：不用于治疗NAFLD或NASH，但可用于治疗高脂血症

酒精使用

• 患者应避免大量饮酒
• 非大量饮酒对患者的影响数据不足，无法给出推荐

心血管疾病和血脂异常管理

• NAFLD与心血管疾病风险增加相关，应控制心血管危险因素
• 符合标准的患者可使用降脂治疗，他汀类药物在肝病患者中安全，治疗NASH效果不一致
• 心血管风险：NAFLD患者心血管发病和死亡风险高，应积极改善心血管疾病（CVD）危险因素
• 他汀类药物：NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者使用他汀类药物不会增加严重肝损伤风险，可用于治疗血脂异常；NASH肝硬化患者可使用，失代偿期肝硬化患者应避免

注册试验中的药物

• 奥贝胆酸（OCA）：25mg/天剂量在72周改善脂肪性肝炎和纤维化，但与血脂异常和瘙痒有关；FDA已批准用于治疗对熊去氧胆酸（UDCA）治疗无反应的原发性胆汁性肝硬化患者，最高剂量10mg/天
• 依拉非贝诺（Elafibranor）：120mg/天，在12个月研究中显示改善NASH且不加重纤维化的疗效信号，与改善心脏代谢状况有关，但血清肌酐有轻度可逆性升高

NASH治疗建议

• OCA：在获得更多安全性和有效性数据之前，不建议超说明书用于治疗NASH

NASH与肝移植

移植前考虑

• 流行情况：NASH和隐源性肝硬化在等待肝移植（LT）患者中高度流行，NASH可能成为美国LT最常见的适应证
• 体重指数（BMI）：高BMI与等待LT期间临床失代偿风险增加有关，但校正腹水后，高BMI并非独立的死亡或移植物失败风险因素；未确定LT受者因技术不可行或移植后不良结局风险高的BMI上限；术前减重有助于成功LT；肥胖与肌肉减少症相关，应进行多方面营养状况评估
• 心血管疾病：NASH与心血管疾病高发相关，建议对NASH肝硬化患者进行无创心脏功能测试，异常或不确定时进行冠状动脉造影
• 慢性肾病：NASH与慢性肾病患病率增加相关，是美国同时进行肝肾移植增长最快的适应证；由于NASH患者肌肉减少症高发，血清肌酐可能高估肾小球滤过率（GFR），直接测量GFR或测定胱抑素C更准确

移植后考虑

• 预后：NASH患者LT后预后总体良好，1年和3年患者和移植物生存率与其他适应证相当；5年移植物生存率良好，提示NASH复发不是中期死亡和移植物丢失的常见原因
• 组织学表现：LT后NAFLD的一些组织学证据常见，如术后2年末约60%受者出现2级或以上脂肪变性；进展性纤维化的NASH（如METAVIR分期≥2）不常见，术后5年约5%受者发生
• 管理建议：LT受者的管理建议与其他NASH患者相似，应关注并协助维持健康体重和饮食；代谢综合征（MetS）在LT受者中常见，尤其是有NASH病史者；钙调神经磷酸酶抑制剂和皮质类固醇会加重糖尿病和损害胰岛素分泌

其他临床实践指导声明

• 静脉曲张筛查：NASH肝硬化患者应根据美国肝病研究协会（AASLD）和美国胃肠病学会（ACG）实践指南筛查食管胃底静脉曲张
• 肝细胞癌（HCC）筛查：疑似NAFLD肝硬化患者应根据AASLD实践指南进行HCC筛查；目前证据不支持对非肝硬化NASH患者进行常规HCC筛查
• 肝活检：目前证据不支持对NAFL或NASH患者常规重复肝活检，但可根据具体情况考虑

儿童和青少年NAFLD

流行情况和危险因素

• 患病率：儿童NAFLD患病率估计困难，不同研究结果差异大；男孩患病率高于女孩，随BMI z评分增加而增加；肥胖儿童NAFLD患病率高于普通儿童
• 危险因素：肥胖、高血压、胰岛素抵抗（IR）和血脂异常等MetS特征与NAFLD风险增加有关；阻塞性睡眠呼吸暂停伴慢性间歇性低氧血症的严重程度与NAFLD组织学严重程度相关；ALT正常或轻度升高的儿童NAFLD患者可能有显著组织学异常，单独使用ALT可能低估肝损伤程度；NAFLD在儿童家庭成员中有较高外显率

自然史

• 回顾性研究：66例儿童NAFLD自然史回顾性报告显示，5例有系列活检，4例纤维化进展，4例接受LT，2例死于肝硬化
• 前瞻性研究：儿童NAFLD治疗试验（TONIC）中，47例8 - 17岁参与者在96周内进行两次肝活检，5例发生2型糖尿病，60%受试者纤维化阶段保持不变或进展，纤维化未改善者更可能为白人、年龄较大、基线NAFLD活动度评分（NAS）较高

筛查

• 现状：由于医疗保健提供者缺乏认识、筛查和对相关并发症的重视，儿童NAFLD诊断不足
• 建议：专家委员会建议对肥胖儿童和BMI在第85 - 94百分位且有其他危险因素的儿童从10岁开始每两年进行一次血清ALT和AST筛查以检测肝病
• 筛查建议：由于证据不足，无法就超重和肥胖儿童的NAFLD筛查提出正式建议

诊断

• 单基因疾病：对于非常年幼或不超重的脂肪肝儿童，应检测单基因原因导致的慢性肝病（CLD），如脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病和过氧化物酶体疾病
• 自身抗体：儿童NAFLD患者常存在低滴度自身抗体，但高滴度自身抗体，尤其是与高血清转氨酶、高球蛋白或高总蛋白/白蛋白比值相关时，应进行肝活检以排除自身免疫性肝炎（AIH）和相关自身免疫性疾病

肝活检

• 适应证：对于疑似NAFLD的儿童，诊断不明确、可能存在多种诊断或在开始潜在肝毒性药物治疗前应进行肝活检；在开始药物治疗NASH前应进行肝活检以明确诊断
• 替代技术：目前，瞬时弹性成像（TE）、磁共振弹性成像（MRE）和声辐射力脉冲成像等影像学技术不能完全替代组织活检；ELF评分和血清角蛋白18水平可用于预测儿童NAFLD纤维化，但研究样本量较小

组织学

• 特点：儿童NAFLD组织病理学与成人不同，可能表现为弥漫性、明显的大泡性肝细胞脂肪变性或1区门静脉周围脂肪变性、门静脉炎症和门静脉纤维化，无气球样变
• 建议：病理学家解读儿科肝活检时应认识到儿童NAFLD常见的独特模式，以准确描述儿科NAFLD

治疗

• 生活方式改变：大多数儿科NAFLD患者肥胖，应首先解决肥胖问题；生活方式干预可改善血清ALT和超声检查显示的脂肪变性，但对肝脏组织学的影响尚不清楚；建议超重儿科NAFLD患者咨询注册营养师，采用美国心脏协会饮食策略，进行定期有氧运动
• 药物治疗：临床试验主要针对IR或氧化应激；维生素E 800IU/天对一些活检证实的NASH儿童有组织学益处，但高剂量维生素E在儿童中的长期安全性未知；二甲双胍500mg，每日两次对儿童NAFLD无益处；缓释半胱胺在52周治疗期间未达到主要结局，但降低血清ALT的次要结局有统计学意义；ω - 3脂肪酸治疗儿童NAFLD的疗效不一